Avantages cliniques : Cibler la BTK dans la LLC

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une tumeur chronique incurable à cellules B matures qui ne nécessite souvent pas de traitement immédiat ; cependant, lorsque les patients présentent des symptômes, tels qu’anémie, cytopénies ou lymphadénopathie volumineuse, un traitement est nécessaire. Lors d’une présentation au Sommet des conseillers infirmiers en oncologie 2022, Laura J. Zitella, MS, RN, ACNP-BC, AOCN, professeure clinicienne associée au programme d’hématologie, de greffe de sang et de moelle osseuse et de thérapie cellulaire (HBC) de l’UCSF à l’Université of California San Francisco, a comparé les inhibiteurs de BTK approuvés et émergents pour la LLC et a examiné comment mettre en œuvre des stratégies fondées sur des données probantes pour gérer les événements indésirables.1

“[Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors] sont le type de médicament le plus courant à utiliser pour la LLC à l’heure actuelle, mais l’une des principales raisons de l’arrêt est les événements indésirables. Il est vraiment important que nous soyons conscients des événements indésirables potentiels qui peuvent survenir avec ces agents et de la meilleure façon de les gérer », a déclaré Zitella.

Lors du diagnostic de LLC, il est important que des tests moléculaires soient effectués. “Nous savons qu’il existe plusieurs mutations qui ont un pronostic défavorable, qui sont la délétion (17p), toute mutation TP53 et une délétion IGHV non mutée (11q)”, a expliqué Zitella. “De plus, il est connu pour être favorable si [a patient] a une délétion (13q) ou un IGHV muté.


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Les tests moléculaires peuvent aider à déterminer la fréquence à laquelle les patients doivent être vus s’ils sont sous surveillance active, a déclaré Zitella. Les patients qui ont une maladie à haut risque doivent être vus plus fréquemment afin de surveiller la progression potentielle, tandis que les patients à faible risque avec des mutations favorables peuvent devoir être vus moins fréquemment.

Le profil moléculaire d’un patient aide également les cliniciens à choisir le traitement, car les patients présentant une délétion (17p), une mutation TP35 et un IGHV non muté ne répondent pas bien à la chimio-immunothérapie.

Les critères iwCLL indiquent quand les patients atteints de LLC ont besoin d’un traitement.2 Tous les patients éligibles aux essais cliniques devraient être encouragés à s’inscrire, a noté Zitella, car cela leur permettra souvent de recevoir les thérapies les plus prometteuses. L’inscription aux essais cliniques aide également à la collecte de données et à une meilleure compréhension médicale de la meilleure façon de traiter la LLC. D’autres facteurs qui contribueront à l’initiation du traitement de la LLC sont les symptômes importants liés à la maladie, le risque de lésions des organes cibles, la maladie volumineuse, le temps de doublement des lymphocytes, les cytopénies progressives et les maladies à haut risque progressives.

Zitella a noté que le plus grand changement dans les directives pour traiter la LLC au cours des dernières années est que tous les schémas thérapeutiques recommandés en première intention incluent des agents ciblés. Les schémas thérapeutiques préférés du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour le traitement de première ligne de la LLC comprennent l’acalabrutinib avec ou sans obinutuzumab (catégorie 1), l’ibrutinib (catégorie 1), le vénétoclax avec obinutuzumab (catégorie 1) et le zanubrutinib. Pour les patients atteints d’une maladie en rechute/réfractaire, les mêmes agents sont recommandés, mais la sélection du traitement est basée sur la sélection de thérapies qui n’étaient pas proposées en première intention.

L’ibrutinib a été le premier inhibiteur de BTK à être approuvé et pour cette raison, il existe le plus de données et de suivi sur ce médicament, a expliqué Zitella. L’ibrutinib, cependant, est un inhibiteur non sélectif de la BTK, ce qui signifie qu’il a plus d’effets indésirables que certains des agents plus récents et plus sélectifs. Les inhibiteurs de BTK de deuxième génération plus sélectifs sont l’acalabrutinib et le zanubrutinib. Le pirtobrutinib n’est pas actuellement approuvé, mais il s’agit d’un inhibiteur de BTK de troisième génération qui est unique en ce qu’il est non covalent. Les premières données suggèrent que le pirtobrutinib pourrait être efficace chez les patients qui présentent une résistance aux inhibiteurs covalents de la BTK.

En ce qui concerne la prise en charge des patients recevant un traitement par inhibiteur de la BTK, Zitella a expliqué que la gestion des symptômes est “essentielle car, dans des études réelles portant sur des patients prenant de l’ibrutinib, environ 40 % à 50 % ont abandonné [therapy] à cause de la toxicité. Étant donné qu’il s’agit de médicaments quotidiens, il est essentiel de discuter des effets secondaires potentiels avec les patients et d’agir rapidement lorsque des effets secondaires se produisent pour s’assurer que les patients peuvent continuer à suivre des traitements qui offrent de bons résultats de survie.

Dans une revue des effets indésirables potentiels du traitement, Zitella a noté que la lymphocytose est un effet attendu du traitement par ibrutinib. Il culmine généralement entre 1 et 2 mois, suivi d’un lent déclin. Cet effet indésirable ne doit pas être confondu avec une maladie évolutive si les ganglions lymphatiques sont diminués, et bien que certains patients puissent développer une lymphocytose qui ne se résout jamais, cela n’affecte pas les résultats à long terme.

Des cytopénies peuvent également survenir, généralement au cours des premiers mois de traitement. Ceux-ci sont généralement légers et surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent de l’ibrutinib que chez les patients qui reçoivent de l’acalabrutinib ou du zanubrutinib.

Les infections sont une préoccupation majeure pour les patients atteints de LLC. Il n’y a pas de norme pour le dépistage ou la prophylaxie de routine, mais lors du traitement de patients atteints de LLC, sachez que de graves infections bactériennes, virales et fongiques peuvent survenir. Les infections opportunistes sont également courantes, telles que l’hépatite B, la pneumonie à pneumocystis jirovecii et le virus de l’herpès simplex, et celles-ci doivent être traitées par une prophylaxie. La pneumonie fongique est également une possibilité, mais la prophylaxie n’est pas recommandée car il existe des interactions médicamenteuses avec les azoles. Les vaccinations sont recommandées, y compris la grippe, le pneumocoque et la vaccination contre le COVID.

Les saignements et les ecchymoses sont des événements indésirables très fréquents. Zitella a noté qu’il est important d’éduquer les patients à anticiper les ecchymoses faciles; bien qu’il ne soit pas grave et qu’il ne soit pas associé à un risque accru de saignement. Cependant, les patients doivent éviter les médicaments en vente libre qui peuvent augmenter le risque de saignement tels que l’aspirine, les AINS, l’huile de poisson et la vitamine E. Pour les patients qui nécessitent une intervention chirurgicale, les inhibiteurs de BTK doivent être conservés pendant 3 jours avant et après une intervention chirurgicale mineure et pendant 7 jours avant et après une intervention chirurgicale majeure. En cas d’hémorragie majeure, le traitement par inhibiteur de la BTK doit être arrêté et le patient doit recevoir une transfusion de plaquettes.

La diarrhée est fréquente, environ 50 % des patients ayant reçu des inhibiteurs de la BTK éprouvant cet effet secondaire. L’évaluation est essentielle pour écarter les causes infectieuses. S’il n’y a aucune raison de suspecter une infection, la diarrhée peut être gérée par une hydratation, des modifications alimentaires, des agents antimotilité, un séquestrant des acides biliaires et un dosage d’inhibiteur de la BTK au coucher.

La survenue d’hypertension chez les patients qui reçoivent des inhibiteurs de la BTK augmente avec le temps, elle a tendance à se produire après des années de traitement. Pour cette raison, il est important que les patients surveillent leur tension artérielle à domicile tant qu’ils suivent un traitement. Les cliniciens doivent initier un antihypertenseur si la pression artérielle d’un patient est supérieure à 130 mm Hg et il convient de noter que les inhibiteurs du CYP3A doivent être évités car ils augmentent les concentrations d’ibrutinib.

La fibrillation auriculaire est un événement indésirable qui survient le plus souvent chez les hommes âgés ayant des antécédents de fibrillation auriculaire, d’hypertension, d’hyperlipidémie et de maladie cardiaque préexistante. Zitella a noté que les patients sont généralement pris en charge avec une consultation de cardiologie et que leur capacité à poursuivre le traitement dépendra de la gravité.

Les arthralgies et les myalgies peuvent avoir un impact majeur sur l’adhésion du patient. Les traitements de soutien comprennent les crèmes topiques, l’acétaminophène, les stéroïdes de courte durée, les AINS (qui sont controversés en raison de l’augmentation du risque de saignement) ou un supplément de magnésium. Zitella a également noté qu’elle avait obtenu de bons résultats lors de réductions de dose mineures pour traiter ces symptômes.

Des changements dans les cheveux et les ongles peuvent également se produire et peuvent augmenter avec le temps. L’éruption maculopapulaire prurigineuse peut être traitée avec des stéroïdes topiques et des antihistaminiques oraux.

L’observance est un facteur clé lorsque les patients prennent des médicaments par voie orale. Les patients doivent être informés de l’importance de ne pas manquer de doses et de prendre leurs médicaments à peu près à la même heure chaque jour, a déclaré Zitella. Il a été constaté que les patients qui manquent des doses ont des résultats inférieurs. Les patients doivent également être encouragés à signaler leurs effets secondaires afin qu’ils puissent être gérés efficacement. Il est également important de discuter du soutien financier avec les patients et de les informer des programmes d’aide, car le coût de ces médicaments est une préoccupation fréquente compte tenu des coûts et de la durée pendant laquelle les patients restent sous traitement.

“Les inhibiteurs de BTK ont vraiment changé le paysage de la LLC, avec une survie médiane sans progression de plus de 7 ans”, a conclu Zitella. « La toxicité est vraiment la principale raison de l’arrêt de ces médicaments très efficaces, ce qui rend la gestion optimale des effets secondaires essentielle pour aider les patients à poursuivre leur traitement. Surtout, le contrôle de la pression artérielle est important et réduit le risque d’événements cardiovasculaires.

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Les références

1. Zitella L. Avantages cliniques : ciblage de BTK dans la LLC. Présentation orale au : 2022 Oncology Nurse Advisor Summit ; 25-27 mars 2022. 2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Directives iwCLL pour le diagnostic, les indications de traitement, l’évaluation de la réponse et la prise en charge de la LLC. Sang. 2018;131(25):2745-2760. doi:10.1182/blood-2017-09-806398

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