Les jumeaux identiques fournissent des indices pour le traitement potentiel de CVID

01 avril 2022

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Rodríguez-Ubreva J, et al. Commun Nat. 2022;doi:10.1038/s41467-022-29450-x.

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Selon une étude publiée dans Communication Nature.

Les chercheurs ont trouvé ces problèmes en générant des données unicellulaires provenant d’individus en bonne santé et de patients atteints d’immunodéficience variable commune (DICV). Ces participants comprenaient une paire de jumeaux identiques – un qui était en bonne santé et un avec CVID.

Esteban Ballestar, PhD, (à gauche) et Javier Rodríguez-Ubreva de l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras.

Le frère avec CVID avait moins de cellules B. De plus, des défauts dans ces cellules B ont entraîné des problèmes épigénétiques avec la méthylation de l’ADN, l’accessibilité de la chromatine et des défauts de transcription dans les cellules B mémoire. Il y avait des défauts dans la communication de cellule à cellule dont le système immunitaire a également besoin pour fonctionner normalement.

Un examen de la cohorte CVID plus large de l’étude a révélé des problèmes similaires, donnant aux chercheurs un modèle pour caractériser la maladie qui pourrait potentiellement être utilisé pour développer de nouveaux traitements.

Healio a parlé avec Javier Rodrjeguez-UbrevaDoctorat, chercheur principal, et Stephen BallestarDoctorat, chef de groupe, tous deux de l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras, pour en savoir plus sur leur étude et ses implications pour les soins CVID.

Hélio : Qu’est-ce qui a motivé l’étude?

Rodrjeguez-Ubreva et Ballestar : CVID est une maladie rare qui n’a actuellement aucun remède. Les patients atteints de ce déficit immunitaire ont plusieurs complications cliniques qui affectent gravement leur qualité de vie.

La pathogenèse du CVID reste largement inexpliquée, étant donné que seulement 20 % des cas de CVID

peut s’expliquer par des défauts génétiques. L’étude d’échantillons issus de jumeaux discordants pour CVID, qui sont génétiquement identiques mais un seul de la paire présentant des altérations du système immunitaire, permet l’analyse des altérations épigénétiques pouvant contribuer au développement de la maladie.

Hélio : Comment ces différences se manifestent-elles chez les jumeaux ?

Rodrjeguez-Ubreva et Ballestar : Malgré l’hétérogénéité des CVID, la principale différence entre les jumeaux est leur propension différentielle à réagir efficacement contre les infections. Habituellement, le jumeau présentant un CVID souffre d’infections respiratoires récurrentes et nécessite une supplémentation en immunoglobulines.

Hélio : Quel impact l’environnement a-t-il sur la création ou l’aggravation de ces différences entre jumeaux ?

Rodrjeguez-Ubreva et Ballestar : Il est probable que l’exposition à différents environnements au moment prénatal ou post-accouchement, ou même leurs antécédents différentiels d’infection précoce, aient induit des altérations épigénétiques qui conduisent finalement à une différence d’expression génique et à une discordance des jumeaux dans CVID.

Hélio : Qu’est-ce qui a amené votre équipe à se concentrer sur les cellules B en tant que moteur potentiel du CVID ?

Rodrjeguez-Ubreva et Arbalète: Les patients atteints de CVID se caractérisent par de faibles concentrations d’immunoglobulines sériques, une production défectueuse d’anticorps spécifiques et une sensibilité accrue aux infections bactériennes des voies respiratoires et gastro-intestinales. Dans cette étude, nous avons focalisé nos analyses sur les lymphocytes B naïfs et mémoires, dont l’activation est directement impliquée dans le défaut de production d’immunoglobulines observé chez ces patients.

CVID a été traditionnellement considéré comme un trouble des cellules B. Cependant, de nos jours, le CVID est considéré dans une perspective plus générale. Bien que nous nous soyons principalement concentrés sur les cellules B, l’atlas des cellules individuelles que nous avons généré représente une ressource que d’autres peuvent utiliser pour étudier d’autres types de cellules immunitaires qui sont altérées dans CVID.

Hélio : Vous attendriez-vous à ce que ces déficiences des lymphocytes B soient à l’origine du CVID ou d’autres troubles immunitaires chez d’autres patients ?

Rodrjeguez-Ubreva et Ballestar : Dans cette étude, nous avons trouvé des altérations moléculaires communes chez différents patients atteints de CVID. Cependant, nous avons également identifié que l’étendue de ces altérations diffère entre les différents sous-types de CVID. Il est probable que certains des gènes qui sont altérés dans le CVID soient également altérés dans d’autres troubles et, à cet égard, il est très important d’étendre cette étude à d’autres immunodéficiences

Hélio : Y a-t-il eu d’autres différences ou résultats particulièrement surprenants ou significatifs ?

Rodrjeguez-Ubreva et Ballestar : Nos résultats suggèrent que les défauts du bon fonctionnement des lymphocytes B pourraient être causés non seulement par des défauts intrinsèques des lymphocytes B, mais également par des altérations d’autres cellules immunitaires qui interagissent et communiquent activement avec les lymphocytes B au cours de la réponse immunitaire.

Hélio : Comment ces résultats peuvent-ils être utilisés dans un traitement potentiel ?

Rodrjeguez-Ubreva et Ballestar : Nous avons identifié plusieurs voies cellulaires qui sont altérées et pourraient être ciblées avec des médicaments existants. D’autres recherches élargissant le nombre de patients seront nécessaires pour envisager des options thérapeutiques complémentaires ou alternatives.

Hélio : Quelle est la prochaine étape de cette recherche ?

Rodrjeguez-Ubreva et Ballestar : Notre étude fournit le premier atlas de CVID. Cependant, comme indiqué, il s’agit d’une entité clinique hétérogène, et il est essentiel d’étendre ces études en incorporant plus de patients et en ayant différents sous-types. Ces informations pourraient être utiles pour mieux caractériser les patients et donner des indices supplémentaires sur les voies qui sont de bons candidats pour explorer de nouvelles options thérapeutiques. En ce sens, une collaboration étroite avec des équipes cliniques, expertes des immunodéficiences, est essentielle.

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