Un candidat anticancéreux soulage la surcharge des cellules bêta et inverse le diabète chez la souris

Des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède ont identifié un composé antidiabétique expérimental qui peut protéger les cellules pancréatiques ß de la « surcharge » sous les stress métaboliques du diabète, et ainsi prévenir l’hyperglycémie et la progression du diabète dans des modèles murins. Les découvertes du groupe ont démontré que l’inhibiteur du facteur 1α inductible par l’hypoxie (HIF-1α), PX-478 – qui a déjà été évalué dans des essais cliniques contre le cancer – peut interrompre un mécanisme qui contribue au diabète et, lorsqu’il est testé sur des organoïdes humains, a montré des promesses préliminaires en tant qu’agent thérapeutique.

“Dans le diabète, les cellules bêta sont mises au défi de produire de grandes quantités d’insuline”, a expliqué Erwin Ilegems, chercheur principal au département de médecine moléculaire et de chirurgie du Karolinska Institutet. « Notre étude montre que cela conduit à un état hypoxique qui augmente les niveaux de protéine HIF-1α, ce qui réduit à son tour l’activité des cellules bêta. En traitant des souris diabétiques avec l’inhibiteur de HIF-1α PX-478, nous avons réussi à réduire leur glycémie.

Ilegems est l’auteur principal de l’article publié par l’équipe dans Science Médecine translationnellequi s’intitule « L’inhibiteur de HIF-1α PX-478 préserve la fonction des cellules ß pancréatiques dans le diabète », dans lequel ils ont noté : « Nous montrons que, en cas de surcharge métabolique, l’inhibiteur de HIF-1α PX-478 a restauré la sécrétion normale d’insuline en réponse au glucose. dans les îlots de souris et a augmenté l’indice de stimulation de la sécrétion d’insuline induite par le glucose dans les organoïdes des îlots humains.

L’apparition du diabète de type 2 lié à l’obésité est une conséquence d’une sécrétion d’insuline insuffisante pour compenser la résistance à l’insuline, ont expliqué les auteurs. Au cours des premiers stades de la maladie, l’expansion de la masse des cellules ß pancréatiques et l’amélioration de la fonction des cellules ß pancréatiques peuvent contrecarrer la résistance à l’insuline pour maintenir des taux de glucose normaux. Cependant, à mesure que la maladie progresse, une « surcharge métabolique » soutenue entraînera un dysfonctionnement des cellules ß.

Il est bien établi que la production d’insuline diminue au cours de la progression du diabète, de sorte que les stratégies thérapeutiques se sont jusqu’à présent principalement concentrées sur l’amélioration de la production d’insuline des cellules ß. Cependant, cette approche n’a pas eu autant de succès que prévu initialement. Des études ont montré que la fonction des cellules ß peut déjà être inférieure à 50 à 80 % de la normale au moment de l’apparition du diabète de type 2, et cette altération de la fonction des cellules ß est corrélée à un contrôle altéré du glucose quelle que soit l’intervention thérapeutique, a souligné l’équipe. Et bien que plusieurs familles d’agents hypoglycémiants soient actuellement utilisées dans le traitement du diabète, aucune ne peut arrêter ou inverser la progression de la maladie. “Par conséquent, la préservation ou la récupération de la fonction des cellules ß est une stratégie importante dans le traitement du diabète de type 2”, a déclaré l’équipe.

“Les thérapies actuelles ciblant les cellules bêta n’ont qu’un effet positif temporaire sur la sécrétion d’insuline”, a ajouté le co-auteur de l’étude, Per-Olof Berggren, PhD, professeur au département de médecine et de chirurgie moléculaires du Karolinska Institutet. “A long terme, ces médicaments conduisent à l’épuisement des cellules bêta.”

En raison des besoins énergétiques élevés de la sécrétion d’insuline, les cellules ß pancréatiques consomment de grandes quantités d’oxygène dans la respiration mitochondriale, ont poursuivi les auteurs. “La dépendance de la fonction des cellules ß sur la disponibilité de l’oxygène a déjà été explorée dans deux études montrant que l’exposition in vitro des cellules ß à des concentrations élevées de glucose conduit à un phénotype hypoxique cellulaire avec activation de HIF-1α.”

HIF-1α régule la réponse à l’hypoxie et est depuis longtemps reconnu comme une cible importante des médicaments anticancéreux. “… L’inhibiteur de HIF-1α PX-478 a été développé à l’origine pour le traitement du cancer et a été testé dans des essais cliniques chez des patients atteints de tumeurs solides avancées”, ont souligné les chercheurs.

En collaboration avec le groupe de recherche de Jorge Ruas, PhD, au département de physiologie et de pharmacologie de l’Institut Karolinska, l’équipe a maintenant démontré que l’effet antidiabétique du PX-478 est principalement dû à l’amélioration de l’activité des cellules ß pancréatiques.

Les chercheurs ont testé la thérapie PX-478 dans deux modèles murins de diabète. “La souris db/db est un modèle diabétique lié à l’obésité présentant une résistance sévère à l’insuline qui entraîne une surcharge métabolique élevée et un épuisement et une défaillance des cellules ß qui en résultent”, ont-ils expliqué. « La souris diabétique induite par la STZ est un modèle maigre de masse cellulaire ß fonctionnelle réduite dans laquelle les cellules ß sont soumises à une charge métabolique élevée.

Îlot pancréatique d’une souris diabétique db/db traitée avec PX-478, montrant les cellules bêta endocrines (cyan), les cellules alpha (vertes) et les cellules delta (rouges). [Teresa Pereira]

Les résultats de leurs études ont montré que chez les souris db/db, le traitement au PX-478 empêchait l’augmentation de la concentration de glucose dans le sang en maintenant des valeurs d’insuline élevées et en empêchant ainsi la progression du diabète. Chez les souris STZ, le PX-478 a réduit l’hyperglycémie et diminué les valeurs d’HbA1c. Et dans les deux modèles de souris diabétiques, l’amélioration de la tolérance au glucose était associée à une concentration plus élevée d’insuline plasmatique à jeun. “Les îlots isolés de ces souris ont montré des caractéristiques d’amélioration de la fonction des cellules ß….” l’équipe a en outre écrit.

Des résultats positifs ont également été obtenus grâce à des tests sur des organoïdes humains. “En réponse au traitement au PX-478, les organoïdes d’îlots humains exposés de manière chronique à un taux élevé de glucose ont présenté un indice de stimulation amélioré de la sécrétion d’insuline induite par le glucose.”

Contrairement à d’autres types de traitement, le PX-478 améliore l’activité des cellules ß sans amplifier la sécrétion d’insuline, ont souligné les chercheurs. Ils pensent que cette approche peut prévenir l’épuisement des cellules ß et ainsi être plus efficace dans le traitement à long terme du diabète. Les résultats de leurs études rapportées, ont déclaré les chercheurs, suggèrent que “… PX-478 peut servir de stratégie thérapeutique prometteuse pour la réduction de la glycémie afin de préserver la fonction des cellules ß dans le diabète”.

“Nous prévoyons maintenant d’étudier plus avant la traduisibilité de nos découvertes pour, espérons-le, ouvrir la voie à de futurs essais cliniques”, a déclaré Teresa Pereira, PhD, chercheuse au département de biologie cellulaire médicale de l’Université d’Uppsala (anciennement employée par Karolinska Institutet), qui est co-dernier auteur de l’étude. “Nous commencerons par étudier l’impact du PX-478 sur l’activité des cellules ß pancréatiques humaines en utilisant des souris diabétiques” humanisées “.”

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