Du poisson zèbre aux bactéries, Diabetes Research Connection célèbre une décennie de financement d’idées novatrices

Célébrant maintenant son 10e anniversaire, l’esprit directeur de la connexion de recherche sur le diabète de San Diego peut être vu dans les laboratoires à travers le pays, y compris celui dirigé par le généticien du développement Duc Dong au Sanford Burnham Prebys Medical Research Institute, à La Jolla.

L’organisme de bienfaisance, qui se concentre sur le diabète de type 1, a fourni au chercheur et à son boursier postdoctoral Joseph Lancman une subvention de 47 000 $ en 2016 pour poursuivre une idée folle : transformer un type de cellule en un autre dans le but de pouvoir un jour fabriquer des cellules bêta. , le genre qui vit dans le pancréas et fabrique l’hormone insuline pour contrôler la glycémie. Une telle capacité serait une véritable victoire, car les cellules proviendraient du propre corps d’une personne et ne seraient pas sujettes au rejet, un problème courant qui afflige les cellules transplantées.

Les premiers travaux sur le poisson zèbre étaient suffisamment prometteurs pour que la petite subvention initiale se transforme rapidement en un prix d’un million de dollars de la Fondation WM Keck, et l’équipe s’attend maintenant à publier ses travaux bientôt.

Ce n’est pas mal pour une idée qui, selon Dong, a fait rire un mentor lorsqu’il l’a proposée il y a dix ans.

«Ce sont des exemples du genre de rêves que nous voulons réaliser, le genre de choses que personne d’autre ne serait en mesure de financer. La clé est que nous avons un moyen de nous assurer que le travail est crédible, il est donc très difficile de percer des trous dans notre modèle.

Dr Alberto Hayek, chercheur sur le diabète et co-fondateur de Diabetes Research Connection

Le don de la RDC, même s’il n’était pas massif, a fourni juste assez d’étincelle pour que le laboratoire explore une direction impopulaire, qui donne déjà des résultats auxquels la plupart ne s’attendaient pas.

“Les gens aiment financer des choses qui sont évidentes, mais si vous ne financez que ce qui est évident, vous avez moins de chances d’obtenir une science inattendue”, a déclaré Dong. “La RDC est l’une de celles qui changent notre façon de penser.”

L’effort a commencé avec le mécontentement du Dr Alberto Hayek, un chercheur bien connu sur le diabète à l’UC San Diego et d’autres grandes organisations qui, après une carrière de 30 ans, a déclaré qu’il était déçu qu’il ait fallu si longtemps pour les jeunes intelligents. scientifiques pour explorer leurs idées les plus originales. L’âge moyen d’une première subvention des National Institutes of Health, a-t-il noté, est de 44 ans.

Il a évoqué cette frustration avec son ami et avocat local David Winkler, qui souffre également de diabète de type 1, et l’idée de la RDC est née : pourquoi ne pas trouver un moyen de trouver les meilleures idées folles et de collecter des fonds pour donner le meilleur une petite étincelle d’argent?

“Financer des très, très jeunes, des étudiants diplômés jusqu’à certains professeurs – il était assez clair que c’était là où nous devrions nous concentrer”, a déclaré Hayek.

Le couple s’est associé au chercheur en diabète pédiatrique CC King et au professeur de pathologie Nigel Calcutt, tous deux à l’UC San Diego, et à Amy Adams, écrivain et propriétaire d’entreprise dont le fils est atteint de diabète de type 1.

En formant leur organisation à but non lucratif en 2012, il a fallu quelques années pour comprendre le modèle. Mais maintenant, une décennie plus tard, la RDC a financé 48 projets de recherche, allouant un total de 2,4 millions de dollars en dons reçus. Comme ce fut le cas pour Dong, des subventions ne dépassant pas 50 000 dollars se sont parfois révélées être l’étincelle qui a conduit à des investissements beaucoup plus importants de la part du gouvernement ou d’organisations caritatives beaucoup plus importantes.

Au total, les bénéficiaires de la RDC ont reçu à ce jour environ 12 millions de dollars en financement de suivi après leurs subventions initiales.

Le travail avec le poisson zèbre dans le laboratoire de Dong a jusqu’à présent utilisé des techniques de manipulation génétique pour transformer les cellules musculaires en celles trouvées dans l’intestin, et plusieurs années de travail, a déclaré le chercheur, ont été nécessaires pour convaincre les pairs examinateurs que l’objectif a vraiment été atteint. Le scepticisme a été féroce, a-t-il dit, car la compréhension actuelle de la transformation cellulaire n’a démontré de telles transformations que parmi les cellules étroitement liées. Les cellules intestinales, a-t-il dit, sont une sorte de point d’atterrissage intermédiaire sur le long voyage vers les cellules bêta productrices d’insuline, bien que se rendre à cette destination nécessitera plus de financement.

De gauche à droite, David Winkler, directeur financier de Diabetes Research Connection ; chercheur Duc Dong, Ph.D., récipiendaire d’une subvention; et CC King, président/président de Diabetes Research Connection, dans la salle des poissons zèbres du Sanford Burnham Prebys Medical Research Institute à La Jolla.

(Eduardo Contreras / The San Diego Union-Tribune)

“Je pense que nous sommes à une ou deux étapes de la fabrication de cellules bêta, et nous avons perdu ces dernières années à essayer de convaincre les gens que nous le pouvons”, a déclaré Dong.

L’une des principales raisons pour lesquelles sa technique est différente, a ajouté Dong, est qu’elle peut provoquer une transformation sans d’abord transformer les cellules en un type “pluripotent”, qui peut devenir n’importe quelle cellule. Alors que la pluripotence est un attribut étonnant de la biologie cellulaire, des études ont également montré que l’induction d’une transformation à partir de cet état peut augmenter les risques d’une mutation maligne qui provoque la formation d’une tumeur cancéreuse.

Il n’y a aucune raison, a-t-il dit, pour que la technique ne puisse pas être utilisée pour amadouer les transformations dans d’autres types de cellules telles que celles trouvées dans le cerveau et le cœur.

« Ce que nous prouvons, c’est que vous n’avez pas besoin de cellules souches comme intermédiaire ; vous pouvez reprogrammer presque tout ce que vous voulez », a déclaré Dong.

Une autre collaboration est avec Yo Suzuki, un jeune post-doctorant travaillant dans le laboratoire du généticien John Glass à l’Institut J. Craig Venter, juste en bas de Torrey Pines Road à La Jolla. Il s’agit de créer des cellules bactériennes capables de détecter les niveaux de glucose et de libérer de l’insuline, reproduisant la fonction des cellules des îlots sous une forme très différente.

Bien que Glass et l’institut Venter aient fait la une des journaux internationaux pour leurs exploits de biologie synthétique, créant des cellules vivantes à partir de leurs composés chimiques constitutifs, l’idée de construire une bactérie productrice d’insuline, a déclaré Hayek, n’a tout simplement trouvé aucun écho auprès des grandes sources de financement. .

Pas au début, en tout cas.

Une petite subvention de la RDC, a-t-il dit, a fourni juste assez de preuves que l’idée était possible de recueillir 1,2 million de dollars en financement de suivi.

“Ce sont des exemples du genre de rêves que nous voulons réaliser, le genre de choses que personne d’autre ne serait en mesure de financer”, a déclaré Hayek. “La clé est que nous avons un moyen de nous assurer que le travail est crédible, il est donc très difficile de percer des trous dans notre modèle.”

La clé de ce modèle est l’examen minutieux de personnes qui sont elles-mêmes engagées dans la recherche de type 1. Exploitant les contacts de Hayek, DRC a passé ses premières années à mettre sur pied un comité d’examen scientifique composé d’experts qui examinent chaque idée prête à l’emploi. Pour 2022, le groupe se compose de 74 scientifiques travaillant dans des laboratoires à l’échelle nationale.

Un chercheur en génétique pointe un écran d'ordinateur avec une image de tissu de poisson zèbre.

Le généticien du développement Duc Dong montre des cellules intestinales, qui brillent d’un vert vif sous la lumière laser, dans des tissus de poisson zèbre dans son laboratoire sur le campus de Sanford Burnham Prebys. Les recherches de Dong sur la reprogrammation des cellules pourraient conduire à de meilleurs traitements pour les maladies dégénératives et les blessures. Cela inclut le diabète de type 1, qui touche environ 1,6 million d’Américains.

(Eduardo Contreras / The San Diego Union-Tribune)

L’ensemble du groupe examine toutes les applications, ne choisissant que celles qui semblent à la fois originales mais aussi évidemment pas impossibles pour une raison fondamentale. À partir de là, des jurys de trois membres sélectionnés parce que leur propre travail est directement lié à l’idée proposée assurent ensuite un deuxième niveau d’inspection. Si deux des trois conviennent qu’une proposition vaut la peine d’être poursuivie, une subvention pouvant atteindre 50 000 $ est accordée.

Bien que cela puisse prendre un an ou plus pour obtenir la plupart des autres subventions, la RDC est restée engagée à un revirement rapide.

“Nous pouvons traiter l’intégralité de la subvention et la financer en aussi peu que 12 semaines”, a déclaré Winkler. “C’est presque du jamais vu, mais nous sommes capables de le faire parce que nous l’avons gardé relativement simple.”

Les dons restent la principale contrainte de la RDC.

L’objectif initial de l’organisation était de poursuivre un modèle de financement participatif. Le raisonnement était que les quelque 1,6 million d’Américains touchés par le diabète de type 1 dans tout le pays sauteraient sur l’occasion de jeter quelques centaines de dollars sur des subventions intéressantes qui, qui sait, pourraient bien finir par les aider directement un jour. Bien que cette avenue reste active sur son site Web – diabetesresearchconnection.org – l’approche de démarrage n’a jusqu’à présent représenté qu’environ 6% des revenus des subventions. L’organisation a également poursuivi des donateurs individuels, créant même sa propre «Danse pour le diabète», un événement annuel de collecte de fonds à l’automne qui est tombé à cause de la pandémie de coronavirus au cours des deux dernières années.

Ils ont fait ce qu’ils pouvaient pour donner confiance aux donateurs, en finançant séparément les frais généraux afin que 100 % des dons aillent directement aux scientifiques financés, et ils ont créé une boucle de rétroaction entre ceux qui reçoivent des subventions et ceux qui les financent. Les scientifiques déposent des rapports réguliers pour que les donateurs puissent les lire, leur permettant de se tenir au courant du travail qu’ils ont contribué à réaliser.

Le modèle, a déclaré Winkler, devrait bien évoluer à mesure que le financement augmente, et il se hérisse à toute suggestion que le type 1 est en grande partie résolu par des pompes à insuline automatisées qui peuvent vérifier l’hypoglycémie et distribuer de l’insuline compensatrice en continu.

“Cette maladie, même si elle va beaucoup mieux qu’elle ne l’était lorsque j’ai été diagnostiquée en 1960, c’est toujours une douleur dans le cou”, a déclaré Winkler. « Si quelqu’un dit que le DT1 a été guéri par des dispositifs à insuline automatisés, il se trompe.

“C’est mieux, mais nous avons besoin d’un remède biologique.”

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